Le test génétique non invasif de la trisomie 13, 18 et 21 fœtale

Il y a un nouveau test de dépistage prénatal des anomalies chromosomiques : trisomies 13, 18 et 21. Cela fait plusieurs semaines que nous vous en parlons sur ce site [la première publication de cet article date de décembre 2013]. Désormais, plusieurs laboratoires français sont en mesure de le proposer pour détecter des anomalies chromosomiques pendant la grossesse.

Le dépistage prénatal non invasif de la trisomie NE PEUT PAS être réalisé à domicile. Parlez en à votre médecin, il vous aidera pour le prélèvement des échantillons sanguins et leur acheminement jusqu’au laboratoire.

L’image ci-contre est le caryotype d’une personne porteuse de T21: elle a 3 chromosomes n°21.

La technologie derrière ce test ADN de dépistage

Dès les premières semaines de grossesse, une prise de sang chez la femme enceinte permet d’analyser les fragments d’ADN foetal circulant dans son sang (ce sont des cellules ADN du fœtus qui sont passées dans la circulation maternelle à travers le placenta). Ces cellules sont éliminées de la circulation maternelle après quelques jours, il ne peut pas rester de cellules d’une grossesse antérieure qui fausseraient le résultat du test.

La technologie est la même que celle est utilisée pour le test de paternité prénatal non invasif : séquençage à haut débit et analyse bio-informatique.

Les essais cliniques réalisés

Le test génétique non invasif de la trisomie 21 foetale (abrégé en TGNI) vient d’être validé en clinique dans le cadre du protocole de recherche SEHDA (Séquençage à Haut Débit et Aneuploïdies) à l’initiative du laboratoire de biologie médicale spécialisée Cerba.

Les résultats préliminaires de cette validation clinique portant sur plus de 900 patientes à risque de trisomie 21 foetale confirment l’extrême fiabilité de ce test. En France, en 2013, le Laboratoire Cerba a été le premier à avoir déployé ce test en pratique clinique, du prélèvement jusqu’au rendu du résultat. Il y a eu depuis d’autres laboratoires à proposer ce test en France et dans ses pays voisins , vous trouverez les liens vers ces laboratoires sur notre page de comparateur de prix des tests génétiques des trisomies foetales.

Une étude SAFE21 a eu lien en France, financée par le programme de soutien aux techniques innovantes (PSTIC) et porte sur l’examen du sang de 2500 femmes à risque et utilise le test de la société américaine Sequenom (lire plus bas).

En quoi ce test prénatal est-il un progrès ?

Depuis 2010, le dépistage de la trisomie 21 repose sur le diagnostic combiné du premier trimestre (DPT) : un examen des risques maternels basés sur un dosage de marqueurs sériques dans le sang maternel au premier trimestre de la grossesse, et une mesure échographique de la clarté nucale du fœtus.

Dans le cas des femmes présentant un risque supérieur à 1/250 en raison de leur âge et du résultat du DPT, il était proposé de réaliser un prélèvement invasif tel que la biopsie de villosités choriales ou l’amniocentèse(voir schéma ci-contre), pour vérifier si le fœtus présentait une anomalie chromosomique. Le problème est que ces gestes invasifs faisaient courir un risque de 1% de fausse couches alors que la sensibilité insuffisante du test combiné encourageaient les femmes à pratiquer des gestes invasifs alors que la plupart de leurs foetus étaient normaux. Le taux de faux positifs était entre 4 et 5% pour le dépistage classique DPT.

Le test génétique non invasif est plus précis que le DPT, il affiche une sensibilité et spécificité supérieures à 99%. Le test devrait permettre de réduire le nombre de prélèvements invasifs. Ces résultats sont équivalents avec les résultats affichés depuis quelques mois par les laboratoires américains concurrents (Natera, Sequenom, Verinata et Ariosa) et leurs confrères européens (Biomnis, Gendia, Lifecodexx).

A qui s’adresse le test ?

Le TGNI qui est proposé en France est un test de diagnostic, non pas un dépistage systématique proposé à toutes les femmes enceintes (hélas). Il s’adresse principalement aux femmes faisant partie d’une population à risque car:

ayant eu un antécédent de grossesse avec aneuploidie (anomalie chromosomique),
présentant un risque ≥ 1/1000 de trisomie 21 foetale (sans hyperclarté nucale, c’est à dire sans anomalie décelable à l’échographie),
si l’un des parents présente une translocation robertsonnienne impliquant les chromosomes 13 ou 21.

Le test génétique non invasif de la trisomie 21 foetale est-il légal en France ?

Le test a reçu un avis favorable du Comité Consultatif National d’Ethique (CCNE) en avril 2013 et du Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNOGF) en janvier 2013. Le Collège national des gynécologues et obstétriciens (CNGOF) avait saisi le CCNE à ce sujet pour obtenir une application plus rapide de ce test aux femmes à haut risque. Dans un avis publié le 25 avril 2013, le CCNE a estimé que le nouveau test de dépistage prénatal de la trisomie 21 à partir d’un prélèvement de sang maternel ne modifie pas la finalité de la proposition de dépistage tel qu’il est proposé actuellement et constitue même un progrès pour les femmes enceintes. Le CCNE suggère à terme, une extension à toutes les femmes enceintes.

Pour les gynécologues-obstétriciens, ce nouveau dépistage prénatal non invasif aura « une importance considérable en termes de non-malfaisance en diminuant le nombre de prélèvements invasifs (choriocentèses et amniocentèses) qui comportent un risque de fausse couche de l’ordre de 1 %, le collège national CNGOF « souhaite maintenant que la législation et la prise en charge par la solidarité nationale interviennent rapidement.»

L’Ordre des Médecins Français propose de maintenir la procédure de dépistage classique (clarté nucale et marqueurs sanguin) pour toutes les femmes enceintes et recommande la pratique d’un test génétique non invasif avant de réaliser une amniocentèse dès lors que la patiente présente un risque supérieur à 1 sur 250 sans anomalie apparente à l’échographie.

Où peut on pratiquer le TGNI en Belgique ou en Suisse ?

Ce test est également autorisé en Belgique, Suisse et en Allemagne. Les tests de dépistage de la trisomie 13, 18 et 21, le syndrome de Turner et la triploidie qui sont actuellement proposés aux Etats-Unis sont également basés sur la même technologie, ont été recommandés par l’association nationale American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) et par the Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) depuis 2012. Ces deux organisations ont recommandé que les parents puissent être accompagnés par leur médecin praticien au cours de ces tests afin de pouvoir faire un choix éclairé.

Le test TGNI est-il fiable?

La découverte des cellules d’ADN libre foetal dans la circulation sanguine maternelle date de 2011. On peut les analyser dès la 10e semaine de grossesse.

Une étude a été publiée en février 2013, démontrait que le test prénatal non effractif avec analyse de l’ADN libre fœtal permettait de détecter davantage de cas de trisomie 21 que le test du premier trimestre ainsi que le dépistage prénatal intégré. Le tout à moindre coût que les méthodes de dépistage classiques.

Cependant cette étude portait sur une population de 4 millions de femmes enceintes ayant un risque important de grossesse aneuploïde. Il s’agissait d’un groupe de femmes âgées de plus de 35 ans ou ayant un risque élevé d’après le résultat du test combiné.

L’étude SAFE21 en France

Cette étude a été menée en France par l’AP-HP Necker avec des kits de tests de la société américaine Sequenom. Nous vous en avions parlé en 2013, nos lectrices ont pu se porter volontaire (cf Le diagnostic prénatal non invasif de la trisomie 21 disponible en France en novembre 2013!). Elle portait sur une population de 2450 femmes ayant un risque augmenté de trisomie 21, situé entre 1/5 et 1/250.

L’étude SAFE21 a permis de mesurer l’efficacité médicale et économique du Dépistage Prénatal Avancé Non Invasif (DPANI) basé sur l’analyse de l’ADN fœtal circulant. Ils utilisaient des kits de tests de la société américaine Sequenom.

Cette étude a permis en France une meilleure prise en charge des femmes à risque à l’issue du dépistage combiné du premier trimestre et la réduction du nombre de prélèvements invasifs et de fausses couches induites.

Un taux de détection de la trisomie de 99.9% avec le TGNI

Une nouvelle étude a été publiée en 2015 sur l’efficacité du test « Harmony Prenatal » du laboratoire Ariosa Diagnostics, qui est également basé sur l’ADN foetal libre. Cette étude est très intéressante, car elle porte sur une population générale de 15800 femmes enceintes qui n’ont pas été choisies en fonction d’un facteur de risque particulier.

Le taux de détection de la trisomie étaient de 99,9% pour l’analyse de l’ADN libre foetal et de 95,8% pour le dépistage classique, pour un taux de faux positifs de 0,06% dans le groupe du test de l’ADN libre foetal comparé à 5,4% dans le groupe du test standard.

Le Conseil National des Gynécologues Obstétriciens de France ainsi que la Haute Autorité de Santé ont tous deux publié en 2017 un avis de recommandation de l’utilisation du test ADN non invasif de dépistage de la trisomie 21. (Lire notre article à ce sujet).

Risque de faux positifs : les cas positifs à confirmer par amniocentèse

Diagnostic invasif de la trisomie et autres anomalies par amniocentèse — L’amniocentèse : un diagnostic invasif

Le placenta peut présenter une anomalie chromosomique, sans que le foetus n’en soit porteur.

Ce test génétique est un test de dépistage, qui comporte un risque de faux positif. Comment connaître le risque de faux positif d’un test génétique avant de le commander ?

Prenons l’exemple d’un échantillon de femmes âgées de 38 ans. La prévalence de la trisomie pour leur âge est de 0,4%, cela signifie 4 cas positifs sur 1000 femmes. Sur l’échantillon, il y a eu 0,2% de faux positifs = 2 faux positif sur 1000 cas. Donc un résultat total de 6 cas positifs et 994 négatifs sur l’échantillon testé. Le laboratoire publiera 3 indicateurs importants qu’il faut bien comprendre :

La sensibilité du test mesure le nombre de cas positifs détectés / le nombre total de cas positifs dans l’échantillon. Dans notre exemple, la sensibilité est de 100%, c’est le taux de détection des cas positifs par ce test.
La spécificité est le nombre de cas négatifs détectés / le nombre total de cas négatifs dans l’échantillon. Elle sera de 99,6% car on rapporte les 994 résultats négatifs du test au nombre de vrais négatifs (1000 – 4 = 996).
La valeur prédictive positive (PPV) met le mieux en évidence le risque de faux positifs : c’est le nombre de vrais positifs détectés / nombre total de cas positifs dans l’échantillon. Ainsi, dans notre exemple : la valeur prédictive positive est de 4/6 soit 66,7 %. En effet, selon la prévalence de la maladie chez les femmes de cet âge, elles ont un risque de 2/6 soit 33,4% de porter un foetus normal malgré un dépistage positif.

A retenir : Si un laboratoire indique que son test a une spécificité de 99,6 %, cela ne signifie pas qu’un résultat positif est sûr et certain à 99.6%, mais qu’il y a un risque de faux positifs. Pour tout résultat positif, une amniocentèse devra de confirmer le diagnostic de trisomie.

Comment faire un test de dépistage génétique non invasif ?

Si vous pensez faire partie d’une population à risque en raison de votre âge au moment de la grossesse (plus de 38 ans) et au vu des résultats du test combiné du premier trimestre (risque supérieur ou égal à 1/1000), discutez de ce test avec votre gynécologue ou votre praticien.

Votre médecin commandera le kit de test pour vous et en recevra le résultat (même si c’est la patiente qui règle l’intégralité des frais d’analyse).

Ensuite, vous organiserez ensemble le prélèvement sanguin et son acheminement au laboratoire dans les conditions requises par le laboratoire.

Prix du TGNI :

Le test peut être réalisé à partir de la 10^e semaine d’aménorrhée et reste possible tout au long de la grossesse.
Les prix varient de 349€ à 700€ d’un laboratoire à un autre et sont pris en charge par les assurances santé dans les cas de grossesses considérées à risque.
Consultez notre comparateur de prix des tests génétiques des trisomies foetales.

Le test semble onéreux à première vue, il faut cependant comparer le coût de ce test génétique au coût total des consultations nécessaires de gynécologie, les analyses biologiques et gestes invasifs éventuels. Le test combiné et l’amniocentèse coûtent à la sécurité sociale et aux mutuelles bien plus que le prix d’un dépistage génétique.

La différence est cependant de taille pour les patientes car le test n’est remboursé par la sécurité sociale que pour les grossesses à risque. Certaines compagnies d’assurance privées et mutuelles prennent en charge ce dépistage en Allemagne et en Suisse. Renseignez vous avant de commander votre test car les assurances demandent parfois une entente préalable.

Délais du TGNI :

Les résultats sont disponibles sous un délai de 5 jours ouvrés à compter de la réception des échantillons sanguins, selon les laboratoires. En 2013, il fallait attendre près de deux semaines pour avoir les résultats. Un couple peut être rassuré à partir de la 11e semaine d’aménorrhée lorsque aucune anomalie n’a été détectée par le test génétique lors de la 10e semaine d’aménorrhée.

Lorsque le TGNI a détecté un risque élevé de trisomie, le diagnostic doit être confirmé par une amniocentèse. Le résultat du test de l’alpha-protéine AFP et de la recherche rapide des chromosomes est connu 3 jours après l’amniocentèse, mais il faut compter 2 à 4 semaines pour avoir le résultat de l’examen complet des chromosomes et des investigations biochimiques de l’amniocentèse, car les cellules récupérées dans le liquide amniotique doivent être cultivées en laboratoire. Dans ce cas, le couple aura le résultat complet autour de la 18e semaine d’aménorrhée.