Syndrome de Down: le rôle d’un ARN et d’une protéine

Une équipe de scientifiques de l’institut de recherche médiale de Sanford-Burnham Medical Research Institue pense qu’elle a trouvé une des raisons principales de l’altération du développement du cerveau et du corps des patients atteints du syndrome de Down. Cette anomalie congénitale est plus connue sous le nom de trisomie 21, en effet les personnes atteintes ont 3 chromosomes 21 au lieu de deux.

«Pour la trisomie 21, nous pensons que le manque de SNX27 est au moins pour une partie responsable des troubles du développement et de l’apprentissage », d’après l’auteur princial de l’étude Professeur Huaxi Xu, du centre de recherche « Sanford-Burnham’s Del E. Webb Neuroscience, Aging, and Stem Cell Research Center ».

L'ARN miR-155 codé par le troisième chromosome 21 bloque la synthèse de la protéine SNX27, causant des troubles de l’apprentissage.
Les sujets atteints du syndrome de Down ont trois chromosomes 21.

Leur étude, publiée dans la revue Nature Medicine le 24 Mars 2013 a établi que la protéine SNX27 se trouvait en quantité insuffisante chez les personnes atteintes de trisomie 21, ce qui est pour une grande partie, responsable du dysfonctionnement du cerveau. Ils ont montré que la synthèse de la protéine sorting nexin 27 (appelée SNX27) était inhibée par une molécule présente sur le chromosome 21. Les auteurs de l’étude ont également montré qu’en augmentant la quantité de SNX27 chez les souris porteuses du syndrome de Down, on améliorait leurs fonctions cognitives et leur comportement.

Le Professeur Xu et ses collègues ont commencé leur expérimentation avec des souris auxquelles il manquait l’un des gènes SNX27. Ils ont constaté que les souris étaient d’aspect normale mais éprouvaient des troubles importants d’apprentissage et de mémoire. L’équipe a concentré ses recherches sur les effets de SNX27. Ils ont trouvé que dans le cerveau, la protéine synthétisée par le gène SNX27 permettait de stabiliser les récepteurs au glutamate sur les neurones. Or les neurones ont absolument besoin de ces récepteurs  pour la transmission de l’influx nerveux cérébral.

Avec moins de SNX27, ces souris avaient moins de récepteurs au glutamate actifs et donc des capacités cognitives réduites. Constatant des symptômes neurologiques similaires avec les sujets atteints de trisomie 21, les chercheurs sont alors allés observer dans le cerveau d’un humain atteint du syndrome de Down et ils ont constaté également des niveaux anormalement bas de SNX27. Se penchant sur le lien entre Trisomie 21 et faible synthèse de SNX27, ils ont trouvé que le chromosome 21 supplémentaire comportait le code d’un micro ARN particulier appelé miR-155. Le miR-155 a pour effet de limiter la synthèse de la protéine SNX27.

Ainsi, à cause de la présence du troisième chromosome 21, le cerveau d’humains atteints de trisomie 21, produit davantage de miR-155, ce qui par des moyens détournés réduit les quantités de SNX27, réduisant ainsi la surface des récepteurs de glutamate. C’est par ce mécanisme que sont affectés la mémoire, l’apprentissage et le comportement des sujets

La question vraiment intéressante est de savoir si la situation peut être réparable pour les sujets porteurs du syndrome de Down qui ont tout simplement trop de miR-155 ou pas assez de SNX27 ? Peut on envisager un traitement des symptômes neurologiques ? Ils ont utilisé un virus désactivé comme véhicule pour introduire des protéines SNX27 humaines dans le cerveau de souris trisomiques.

«Tout rentre dans l’ordre après le traitement au SNX27. C’est étonnant. On observe d’abord que la restauration des récepteurs au glutamate, puis les capacités de mémoire sont réparées chez nos souris trisomiques » a remarqué Xin Wang, un étudiant dipômé du laboratoire du Dr Xu et premier auteur de l’étude. «Une telle thérapie génique n’a pas encore porté ses fruits sur des êtres humains. Nous recherchons maintenant des petites molécules qui pourraient stimuler la production de SNX27 dans le cerveau ou renforcer l’effet de cette protéine.

Selon l’association National Down Syndrome Society, un enfant sur 691 naît aux Etats Unis avec une trisomie 21. Il y a actuellement plus de 400.000 personnes vivant aux Etats-Unis avec ce syndrome.

Source : lire l’article publié dans la revue Nature Medicine 

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