Grippe : une thérapie génique administrée par voie nasale

L’administration intranasale d'un vaccin prophylactique (vecteurs AAV9.FI6) à des souris a pu apporter une protection complète contre deux souches de virus de la grippe.Des chercheurs ont trouvé une stratégie alternative, plus rapide que le vaccin pour répondre à l’apparition d’une pandémie de grippe. Il suffit d’instiller des gènes d’anticorps directement dans le nez des sujets à protéger. La méthode, qui s’inspire à la fois de la thérapie génique et de la vaccination, sans en être ni l’une ni l’autre à part entière, a permis de protéger des souris contre un large spectre de virus de grippe.

D’après James Wilson, Chercheur en thérapie génique à l’Université de Pennsylvanie, l’idée est venue lors d’un meeting avec Bill Gates en Avril 2010. James Wilson avait étudié comment un véhicule inoffensif de thérapie génique appelé virus adéno-associé (AAV pour adeno associated virus en anglais) pouvait être utilisé pour véhiculer des gènes dans le cadre de traitement de maladies héréditaires telles que la fibrose cystique ou l’hémophilie. Il se souvient que Bill Gates, dont la fondation s’intéresse à la santé dans le monde, avait alors demandé si les virus adéno-associés pouvaient être utilisés dans le contexte d’une infection pandémique ou émergente.

James Wilson était intrigué par l’idée. Se basant sur des avancées des recherches sur le SIDA ainsi que ses propres travaux sur la fibrose cystique, il se demanda si un virus adéno-associé spécialement créé pouvait véhiculer les gènes codant les anticorps grippaux directement auprès des cellules qui tapissent les voies respiratoires humaines. Si cela fonctionnait, ces cellules épithéliales pourraient produire des anticorps d’anti-grippe directement sur le lieu où le virus tenterait de provoquer une infection.

La survenue d’une nouvelle pandémie de grippe pourrait entrainer de lourdes pertes de vies humaines et perturber largement l’économie mondiale. Des recherches récentes portant sur l’isolation d’anticorps humains ont récemment mené à la découverte d’anticorps monoclonaux (mAb pour monoclonal antibodies en anglais). Ces anticorps particuliers ont une activité de neutralisation à large spectre contre diverses souches grippales, mais leur utilisation à des fins prophylactiques se révélait impraticable.

Pour dépasser cet obstacle, cette nouvelle approche est d’apport des anticorps grâce à un virus adéno-associé (AAV) sur le site même de l’infection initiale, ce qui pour des virus respiratoires tels que l’influenza (grippe) est la muqueuse naso-pharyngée. Les équipes ont préparé des vecteurs AAV basés sur un sérotype 9, afin qu’ils expriment une version modifiée des anticorps monoclonaux mAb qui permettaient de neutraliser les souches FI6 de grippe A. Ainsi l’administration intranasale des vecteurs AAV9.FI6 à des souris a pu apporter une protection complète ainsi qu’une réduction logarithmique des charges virales après exposition à une dose létale médiane d’isolats cliniques des virus H5N1 et H1N1, qui ont tous deux été associés à des pandémies humaines mortelles par le passé (dont la grippe espagnole H1N1 de 1918). De même une protection complète a pu être obtenue sur des furets exposés à des doses létales de H5N1 et H1N1. Cette approche pourrait servir dans le cadre de la prévention de maladies respiratoires naturelles ou provoquées par des armes chimiques, pour lesquelles des anticorps sont connus et peuvent être rapidement isolés.

La thérapie génique de la grippe à l’aide de ce vaccin prophylactique est-elle durable ? Le problème est que la stratégie est différente de la vaccination classique, dans laquelle le système immunitaire du corps produit les anticorps et se rappelle comment les produire pendant des années voire des dizaines d’années. Dans ce cas, l’AAV agit comme un cheval de troie et ordonne aux cellules épithéliales des voies respiratoires de fabriquer les anticorps.

La protection contre la grippe semble durer autour de 3 mois, ce qui n’est pas satisfaisant en cas de pandémie. James Wilson continue actuellement ses recherches afin de porter la durée de protection à 6 mois, sachant que l’objectif n’est pas que le vecteur produise des anticorps éternellement non plus, pour des raisons de sécurité. Il lui faudra ensuite déterminer si ces recherches peuvent s’appliquer à l’homme. D’autres équipent n’ont de cesse quant à elles, de chercher un vaccin qui déclenche la fabrication d’anticorps neutralisants à large spectre. Il est à espérer que cette méthode puisse un jour servir de base au traitement d’autres virus, nous pensons notamment à l’apparition du virus de la grippe aviaire H7N9 en Chine, qui est mortel pour les animaux ainsi que les humains.

Cette étude a été dirigée par : Maria P. Limberis et James M. Wilson, University of Pennsylvania et publiée le 29 mai 2013 dans Science Translational Medicine.

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